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Título: Avaliação do ácido fólico como potencial candidato à bioisenção.
Autor(es): Bellavinha, Karime Rezende
Orientador(es): Souza, Jacqueline de
Palavras-chave: Folic acid
Solubility
Dissolution
Permeability
Biowaiver
Data do documento: 2012
Editora / Evento / Instituição: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
Referência: BELLAVINHA, K. R. Avaliação do ácido fólico como potencial candidato à bioisenção. 2012. 99 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2012.
Resumo: O ácido fólico é indicado principalmente para o tratamento de anemia megaloblástica e durante a gravidez na prevenção da malformação do tubo neural. Seu uso também pode ser eficaz em diminuir o risco para doenças cardiovasculares, câncer de cólon, doenças neurológicas, como a demência e a doença de Alzheimer, além de hipertensão. Devido a esta importante aplicabilidade, ele consta nas edições mais recentes da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais e da Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde. Assim, foi realizada uma análise de risco sobre a bioisenção de formas farmacêuticas sólidas de uso oral contendo ácido fólico, segundo o Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Para tal, foi realizada a análise dos excipientes de alguns produtos comerciais e de dados de permeabilidade obtidos da literatura. Os resultados de solubilidade em equilíbrio do fármaco e dissolução de comprimidos em meios biorelevantes (fluido gástrico simulado sem enzimas pH 1,2, tampão acetato pH 4,5 e tampão fosfato pH 6,8) foram obtidos experimentalmente. Inicialmente foi efetuada uma análise crítica dos adjuvantes farmacotécnicos utilizados nos comprimidos contendo ácido fólico comercializados no Brasil, sendo que dentre dez produtos avaliados, apenas um possui manitol, que é um excipiente que reconhecidamente altera as características do trato gastrintestinal e pode afetar a absorção. Para quantificar o ácido fólico nos estudos de solubilidade e dissolução, foi desenvolvido um método por Cromatografia a Líquido de Alta Eficiência, que empregou coluna cromatográfica C18, fase móvel composta de mistura de fosfato de potássio monobásico 25mM e acetonitrila (93:7, v/v), em eluição isocrática e leitura a 283nm. O método mostrou ser preciso, exato, e com adequada linearidade, na faixa de concentração de 0,3μg/mL a 10,0μg/mL nos três meios utilizados, e também de 10,0μg/mL a 200,0μg/mL nos tampões acetato pH 4,5 e fosfato pH 6,8. O teste de solubilidade foi realizado por 72 horas a 50rpm. Para o teste de dissolução, foram utilizadas as seguintes condições: aparato II, a 50rpm e 900mL de cada meio. Ambos foram realizados a temperatura de 37ºC. Tanto a solubilidade do ácido fólico como sua liberação a partir dos comprimidos foram dependentes do PH, sendo os resultados mais elevados em pH 6,8. Para a dose de 1mg, o ácido fólico apresentou a razão dose/solubilidade inferior a 250mL, que é correspondente a alta solubilidade. Entretanto, para a dose de 5mg, empregada apenas no Brasil, esta relação foi superior a 250mL, que é correspondente a baixa solubilidade. Estudos demonstraram que este fármaco apresenta biodisponibilidade de 100% e, portanto, é altamente permeável. Assim, dependendo da dose de 1mg ou 5mg, o ácido fólico pode ser considerado como classe I ou classe II, respectivamente. Os perfis de dissolução dos comprimidos foram comparados por meio da Eficiência de Dissolução (%), utilizando-se o teste-t e análise de variância. Apesar dos perfis obtidos para os produtos em pH 1,2 terem sido similares (P>0,05), os perfis obtidos nos meios com pH 4,5 e 6,8 não apresentaram similaridade (P<0,05). Avaliando-se os mesmos produtos nos três meios, os perfis de dissolução obtidos também não apresentaram similaridade (P<0,05). Nenhum dos produtos apresentou rápida dissolução nos meios com pH 1,2 e 4,5 e, por isto, os produtos farmacêuticos contendo ácido fólico aqui estudados não poderiam ser bioisentos. Neste contexto e, embora no Brasil, os produtos contendo ácido fólico sejam medicamentos específicos e não possam ser registrados como similares ou genéricos, os resultados deste trabalho sugerem que novos medicamentos contendo os mesmos excipientes das formulações estudadas também não poderiam ser bioisentos. ____________________________________________________________________________________________________
ABSTRACT: Folic acid is primarily indicated for treatment of megaloblastic anemia and prevention of neural tube defects during pregnancy. Its use can also be effective in decreasing the risk for cardiovascular disease, colon cancer, neurological diseases such as dementia and Alzheimer's disease, and hypertension. Due to this important applicability, it appears in the latest edition of the National List of Essential Drugs and World Health Organization Model Lists of Essential Medicines. There will be a analyse of risk about biowaiver decision of solid dosage forms for oral use containing folic acid, according to the Biopharmaceutics Classification System. For this, the excipients of some commercial products and the permeability data obtained from the literature were evaluated. The results of folic acid solubility and tablets dissolution, in media as simulated gastric fluid without enzymes pH 1.2, pH 4.5 acetate buffer and pH 6.8 phosphate buffer, were obtained experimentally. Initially a critical analysis of pharmaceutical adjuvants used in tablets containing folic acid marketed in Brazil, was made. In 10 products evaluated, only one has mannitol in his formulation. It is an excipient which causes an alteration in the known characteristics of the gastrointestinal tract and may affect the absorption. In order to quantify folic acid at the solubility and dissolution studies, a High Pressure Liquid Chromatography method was developed, using a C18 chromatographic column, mobile phase consisting of monobasic potassium phosphate 25mM and acetonitrile (93: 7, v/v) mixture, in isocratic conditions and reading at 283 nm. The method was specific, precise and accurate, presented an acceptable linearity which was obtained in the concentration range of 0.3μg/mL to 10.0μg/mL in the three media, as well as 10.0μg/mL to 200.0μg/mL in buffers pH 4.5 and pH 6.8. The solubility test was carried out for 72 hours at 50rpm. For the dissolution test were used the following conditions: apparatus II at 50rpm and 900mL of each media of interest. Both were carried out at a temperature of 37ºC. The solubility of folic acid and its release from the tablets were pH dependent and the results were higher at pH 6.8. For the 1mg dose, folic acid showed the ratio dose/solubility less than 250mL, which corresponds to high solubility. However, at the dose of 5 mg, used only in Brazil, this ratio was higher than 250 mL, which corresponds to low solubility. Studies have shown that this drug shows 100% bioavailability and therefore is highly permeable. Thus, depending on the dose of 1 mg or 5 mg, folic acid may be regarded as a class I or class II, respectively. The dissolution profiles of the tablets were compared through the dissolution efficiency (%), using t-test and analysis of variance. Although the profiles for the products obtained at pH 1.2 were similar (P> 0.05), the profiles obtained in media with pH 4.5 and 6.8 were dissimilar (P<0.05). Evaluating the same product in the three media, the dissolution profiles obtained did not show similarity (P<0.05). None of the products had presented rapid dissolution in media with pH 1.2 and 4.5 and, therefore, the folic acid products studied could not be regard biowaiver. In this context, and although, in Brazil, products containing folic acid are classified as a specific drug and can not be registered as similar or generic, the present results suggest that new drugs containing the same excipients of the formulations studied also could not be biowaiver.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/2157
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