Avaliação in vivo da eficácia antimalárica, toxicidade cardiovascular e neurocomportamental do arteméter por via oral veiculado em nanocápsulas.
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Data
2017
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Resumo
O arteméter (ATM) é um antimalárico utilizado clinicamente em combinação (ATC)
com outros antimaláricos (WHO, 2016). Apresenta meia vida plasmática curta, baixa
biodisponibilidade por via oral e toxicidade cardiovascular e neurológica, entre outros
efeitos adversos. Nanocápsulas de poly-ε-caprolactona veiculando ATM (ATM-NC)
foram desenvolvidas e caracterizadas anteriormente. O objetivo deste trabalho foi
avaliar a eficácia antimalárica in vivo e os efeitos cardiovasculares e
neurocomportamentais de ATM-NC administrado por via oral em comparação ao ATM
em sua forma livre. Foram utilizados camundongos C57BL6 fêmeas previamente
infectados por Plasmodium berghei para a avaliação da eficácia antimalárica e machos
para a avaliação dos efeitos cardiovasculares e neurocomportamentais. Os animais
foram tratados por via oral, duas vezes ao dia por 4 dias com veículo
(sorbitol/carboximetilcelulose) ou NC branca, ATM livre ou ATM-NC, nas doses de 40,
80 e 120 mg/kg. ATM-NC (120 mg/kg) aboliram a parasitemia e promoveram a
sobrevida de 100 %. Para avaliar a cardiotoxicidade foram realizados: 1)
eletrocardiograma (ECG) na derivação periférica II antes e após o tratamento em
camundongos anestesiados, não infectados e infectados. O ATM livre induziu
cardiotoxicidade evidenciado pelo prolongamento dos intervalos QT e QTc. Para a
maior dose estudada (120ºmg/kg), em camundongos não infectados, ATM-NC impediu
estes prolongamentos em 34 % e 30 %, respectivamente, comparado ao ATM livre. Nos
camundongos infectados, ATM-NC também reduziu o prolongamento dos intervalos
QT e QTc em 28 % e 27 %, respectivamente. 2) Ecocardiograma (ECO) foi realizado
em camundongos não infectados e tratados com ATM livre e ATM-NC na dose de
120 mg/kg. Para este estudo não foram encontradas diferenças significativas entre os
grupos avaliados. Os cardiomiócitos de camundongos previamente tratados com a dose
de 120 mg/kg foram isolados e avaliados in vitro 3) sob estimulação em campo (1 Hz)
em sistema Ionoptix para o transiente de Ca2+ e contratilidade do sarcômero, 4) em
sistema patch-clamp para o potencial de ação (PA) e a corrente nos canais de Ca2+. O
ATM livre reduziu o transiente de Ca2+ em 41 %, o Ca2+ diastólico em 12 % e a
porcentagem de encurtamento do sarcômero de 4,6 % (controle) para 3,1 %. Além
disso, o ATM livre causou o prolongamento do PA comparado ao veículo (350,0 ± 49,3
ms e 137,7 ± 20,5 ms, respectivamente). 5) Cardiomiócitos de camundongos não
tratados foram isolados e incubados com ATM livre nas concentrações 0,1; 1 e 10 µM.
ATM livre 10 µM reproduziu os efeitos sobre Ca2+ observados nos cardiomióciotos dos
camundongos tratados, assim indicando efeitos cardiotóxicos. Por outro lado, ATM-NC
não causou nenhuma alteração significativa em nenhum dos parâmetros avaliados. A
avaliação da neurotoxicidade foi realizada em camundongos não infectados e
infectados. Para os camundongos não infectados o ATM livre (120 mg/kg) reduziu
significativamente a capacidade de exploração nos braços abertos do labirinto em cruz
elevado, indicando transtorno neurocomportamental como a ansiedade. Para animais
infectados o tratamento com ATM livre (120 mg/kg) desencadeou comportamentos
similares a ansiedade e diminui a capacidade locomotora dos camundongos, pois
reduziu em 65 % e 67 % a capacidade exploratória dos braços abertos e fechados do
labirinto em cruz elevado. ATM-NC impediu a manifestação dos efeitos
neurocomportamentais em camundongos não infectados e reduziu os efeitos sobre os
camundongos infectados. Concluímos que o ATM em NC apresentou eficácia por via
oral e que NC são capazes de impedir ou minimizar os efeitos cardiotóxicos e
neurocomportamentais causados pelo ATM em sua forma livre.
Descrição
Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
Palavras-chave
Nanocápsulas, Arteméter, Malária, Cardiotoxicidade, Neurotoxicidade
Citação
SOUZA, Ana Carolina Moreira. Avaliação in vivo da eficácia antimalárica, toxicidade cardiovascular e neurocomportamental do arteméter por via oral veiculado em nanocápsulas. 142 f. 2017. Tese (Doutorado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2017.