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Title: Modo de interação dos ácidos oleanólico e ursólico com as isoformas da ciclooxigenase através de docking e dinâmica molecular.
Authors: Magalhães, Wendell Santos
metadata.dc.contributor.advisor: Nagem, Tanus Jorge
Corrêa, Célia Maria
Keywords: Oxigenases
Anti-inflamatórios
Ácidos
Dinâmica molecular
Issue Date: 2010
Publisher: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
Citation: MAGALHÃES, W. S. Modo de interação dos ácidos oleanólico e ursólico com as isoformas da ciclooxigenase através de docking e dinâmica molecular. 2010. 60 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2010.
Abstract: Os triterpenoides ácidos oleanólico (AO) e ursólico (AU) mostraram atividade antiinflamatória não-seletiva in vitro por inibição da ciclooxigenase (COX), relacionada a processos fisiológicos e patológicos como a inflamação. Os testes in vitro de inibição das isoformas COX com AO e AU mostraram a inibição, por esses ligantes, de COX-1 (IC50 380μM e 210μM, respectivamente) e COX-2 (IC50 295μM e 130μM, respectivamente), sugerindo que a inibição de ambos sobre COX-2 é levemente favorecida, apesar de não serem seletivos. Com o intuito de determinar o modo de interação entre AO e AU e as isoformas COX, e explicar a atividade inibitória observada experimentalmente, submeteu-se as conformações 3D de AO e AU minimizadas por AM1 ao docking (AutoDock 4.0) com 9 estruturas cristalográficas das isoformas COX-1 ovina e COX-2 murina, complexadas a diferentes ligantes, que previamente foram submetidas ao docking com seus ligantes cristalográficos minimizados para validar a metodologia. Os complexos de AO e AU no sítio ativo das isoformas COX com diferentes orientações denominadas 1 e 2 foram selecionados para dinâmica molecular (GROMACS 4), utilizando campo de força GROMOS96 versão 45A3 e atribuição de cargas Hartree-Fock/6-31G calculadas com auxílio do programa Gaussian 03W após minimização de energia pelo referido método. Os complexos finais da DM, obtidos após 15,2 ns de simulação, mostraram que a orientação 2 de AO em COX-2 é mais favorável e que, em ambas as isoformas, os grupos carboxilato dos ligantes interagiram por ligação de hidrogênio com Arg120, Tyr355, Tyr385, Ser530, enquanto as hidroxilas em C-3 o fizeram com Tyr385, Ser353, Tyr348. Algumas dessas interações foram mediadas por água, que se mostrou importante em todos os complexos. Em alguns deles, os grupos carboxilato dos ligantes, passíveis de modificação por semi-síntese, aproximaram-se de resíduos da cavidade de seletividade, mais acessível em COX-2, o que é importante para o planejamento de inibidores COX-2-seletivos. Os resultados obtidos neste trabalho forneceram subsídios importantes para a determinação do modo de inibição das isoformas COX, principalmente a COX-2, por AO e AU.
metadata.dc.description.abstracten: Oleanolic acid (OA) and ursolic acid (UA) triterpenoids have shown a non-selective antiinflammatory activity in vitro by inhibiting cyclooxygenase (COX), related to physiological and pathological processes such as inflammation. Tests in vitro inhibiting COX isoforms with OA and UA have shown COX-1 (IC50 380μM and 210μM, respectively) and COX-1 and COX-2 (IC50 295μM and 130μM, respectively) inhibition by these ligands, suggesting the inhibition of both is slightly favored when compared to COX-2, although they are not selective. With the purpose of determining the interaction among OA and UA and COX isoforms, and explaining the inhibitory activity observed experimentally, 3D conformations of both OA and UA minimized by AM1 have been submitted to docking (AutoDock 4.0) with 9 crystallographic structures of ovine COX-1 and murine COX-2 isoforms, complexed to different ligands, which have previously been submitted to docking with its crystallographic ligands minimized to validate the methodology. OA and UA complexes in the active site of COX isoforms with different orientations denominated 1 and 2 have been selected for the molecular dynamics (GROMACS 4), using a GROMOS96 force field, version 45A3 and charge attribution Hartree-Fock/6-31G calculated using Gaussian 03W program after energy minimization by the method referred to previously. Final DM complexes, obtained after 15.2 ns of simulation, have shown that OA orientation 2 in COX-2 is more favorable and that, in both isoforms, ligand carboxylate groups interacted by hydrogen bonding with Arg120, Tyr355, Tyr385, Ser530, whereas hydroxyls in C-3 have done it with Tyr385, Ser353, Tyr348. Some of these interactions have been mediated by water, which was shown to be important for all complexes. In some of them, ligand carboxylate groups, liable to modifications through semisynthesis, approached residues of selectivity cavity, more accessible in COX-2, which is important to plan COX-2-selective inhibitors. Results obtained in this work have provided important insights to determine how to inhibit COX isoforms, particularly COX-2, by OA and UA.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/3164
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