Eficácia da combinação de ravuconazol ou seu pró-fármaco E1224 com o metabólito sulfona do fexinidazol no tratamento da infecção experimental por Trypanosoma cruzi.

Abstract

O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do tratamento com o derivado sulfona do fexinidazol (SfN) em combinação com o E1224 (pró-fármaco do ravuconazol- Rv) na infecção experimental por T. cruzi. Após a determinação dos valores de IC-50 de SfN e Rv sobre a infecção de células H9c2 pela cepa Y, foi determinada a natureza da interação entre esses fármacos in vitro. As células infectadas foram incubadas com os diferentes fármacos isoladamente ou combinados em proporções fixas. SfN e Rv não apresentaram interação in vitro na eliminação de formas amastigotas, resultando em efeito aditivo (média de ΣFIC= 1,08±0,7). Adicionalmente, as combinações de fármacos não induziram citotoxicidade em células H9c2 na ausência de infecção. A partir desses dados foi investigado o efeito in vivo das combinações usando modelo murino de infecção aguda. Nessa etapa camundongos Swiss fêmeas foram inoculados com formas tripomastigotas sanguíneas da cepa Y de T. cruzi. Após a detecção da parasitemia os animais foram tratados com doses subótimas de E1224 (2,5 e 5 mg por Kg de peso corporal-mg/Kg) e fex-sulfona (25 e 50mg/Kg), isoladamente ou em combinação por 20 dias. Foi também avaliado o efeito do tratamento na resposta imune humoral, por meio da detecção de anticorpos IgG anti-T-cruzi aos 180 dias após o tratamento. Os resultados mostraram que todos os tratamentos foram bem tolerados e eficientes em proteger os animais da mortalidade que acometeu 100% dos animais infectados e não tratados. A subdoses de SfN e E1224 quando combinadas foram mais eficientes em induzir cura do que quando usadas em monoterapia. Nos grupos tratados com E1224 nas doses de 2,5 e 5 mg/Kg, foi observada cura em 2/7 (28,5%) e 3/7 (42,8%) dos animais, respectivamente. No caso dos tratamentos com SfN, foi observada reativação natural da parasitemia em todos os animais. De forma interessante, nos grupos de animais tratados com ambas as combinações, 85,7% de cura foi observada, percentual próximo do obtido com a utilização de doses ótimas de cada fármaco. Esses resultados demonstraram o benefício resultante da administração combinada de SfN e E1224 in vivo e indicaram que combinações aditivas in vitro devem ser submetidas a avaliações in vivo.