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Title: Eficácia da combinação de ravuconazol ou seu pró-fármaco E1224 com o metabólito sulfona do fexinidazol no tratamento da infecção experimental por Trypanosoma cruzi.
Authors: Mota, Ludmilla Walter Reis
metadata.dc.contributor.advisor: Diniz, Lívia de Figueiredo
Bahia, Maria Terezinha
Keywords: Quimioterapia
Trypanosoma cruzi
Issue Date: 2014
metadata.dc.contributor.referee: Caldas, Ivo Santana
Soares, Rodrigo Pedro Pinto
Diniz, Lívia de Figueiredo
Citation: MOTA, Ludmilla Walter Reis. Eficácia da combinação de ravuconazol ou seu pró-fármaco E1224 com o metabólito sulfona do fexinidazol no tratamento da infecção experimental por Trypanosoma cruzi. 2014. 75 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2018.
Abstract: O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do tratamento com o derivado sulfona do fexinidazol (SfN) em combinação com o E1224 (pró-fármaco do ravuconazol- Rv) na infecção experimental por T. cruzi. Após a determinação dos valores de IC-50 de SfN e Rv sobre a infecção de células H9c2 pela cepa Y, foi determinada a natureza da interação entre esses fármacos in vitro. As células infectadas foram incubadas com os diferentes fármacos isoladamente ou combinados em proporções fixas. SfN e Rv não apresentaram interação in vitro na eliminação de formas amastigotas, resultando em efeito aditivo (média de ΣFIC= 1,08±0,7). Adicionalmente, as combinações de fármacos não induziram citotoxicidade em células H9c2 na ausência de infecção. A partir desses dados foi investigado o efeito in vivo das combinações usando modelo murino de infecção aguda. Nessa etapa camundongos Swiss fêmeas foram inoculados com formas tripomastigotas sanguíneas da cepa Y de T. cruzi. Após a detecção da parasitemia os animais foram tratados com doses subótimas de E1224 (2,5 e 5 mg por Kg de peso corporal-mg/Kg) e fex-sulfona (25 e 50mg/Kg), isoladamente ou em combinação por 20 dias. Foi também avaliado o efeito do tratamento na resposta imune humoral, por meio da detecção de anticorpos IgG anti-T-cruzi aos 180 dias após o tratamento. Os resultados mostraram que todos os tratamentos foram bem tolerados e eficientes em proteger os animais da mortalidade que acometeu 100% dos animais infectados e não tratados. A subdoses de SfN e E1224 quando combinadas foram mais eficientes em induzir cura do que quando usadas em monoterapia. Nos grupos tratados com E1224 nas doses de 2,5 e 5 mg/Kg, foi observada cura em 2/7 (28,5%) e 3/7 (42,8%) dos animais, respectivamente. No caso dos tratamentos com SfN, foi observada reativação natural da parasitemia em todos os animais. De forma interessante, nos grupos de animais tratados com ambas as combinações, 85,7% de cura foi observada, percentual próximo do obtido com a utilização de doses ótimas de cada fármaco. Esses resultados demonstraram o benefício resultante da administração combinada de SfN e E1224 in vivo e indicaram que combinações aditivas in vitro devem ser submetidas a avaliações in vivo.
metadata.dc.description.abstracten: The drugs used to treat Chagas´ disease, benznidazole and nifurtimox, have limitations related to variable efficacy, long treatment courses and toxicity. In the last years, a number of compounds have been evaluated in preclinical studies, however, few of them were able to induce parasitological cure. New safe and effective treatments are urgently needed. Nowadays, combination therapy is the most promising strategy to treat Chagas disease. In this way, the aim of this study was to evaluate the effect of drug combinations using fexinidazole-sulfone and ravuconazole (or E1224, the ravuconazole prodrug) upon T. cruzi infection in vitro and in vivo. First, the nature of Rv and SfN interaction was assessed in a standard 72hr assay. H9c2 cells infect with Y T. cruzi strain were incubed with the drugs isolated and in combination using a modified fixed ratio. To classify the interactions, the fractional inhibitory concentration (FIC) and sum FICs ΣFIC were calculated to each combination. The drug combinations were considered synergistic for ΣFIC< 0.5, indifferent for ΣFIC between 0.5 and 4, and antagonistic for ΣFIC >4. The SfN/Rv interaction in vitro can be classified as an additive effect,(mean ΣFIC= 1,08±0,7). Considering theses results the in vivo effect of the same combinations using a murine model of acute T. cruzi infection was verified. Female Swiss mice were infected with blood trypomastigotes of Y strain. Oral treatment of infected animals was administered at the detection of parasitemia, 4thday post-inoculation. Suboptimal doses of SfN (25 and 50 mg per kilogram of bodyweight-mg/Kg) and E1224 (5 and 2.5mg/Kg) were administered in monotherapy or combinations for 20 days. The results demonstrated that all treatments were well tolerated and protected the mice of mortality. The combined treatments were more efficient in induce parasitological cure than the same doses in monotherapy. The treatments with sulfone at different doses were unable to induce parasitological cure, while in mice treated with E1224 at 2.5 and 5.0 mg/Kg a cure rate of 28,5% and 42,8% was obtained, respectively. On the other hand, the combined treatments using different doses induced 85.7% of cure in T. cruzi infected mice. Interesting, the combined therapy using suboptimal doses of each compound induce cure indexes near to detected among animals that received each drug alone, but in the optimal doses. These results showed the beneficial effects of combination therapy using SfN and E1224 and indicated that in vitro effect can be predictive of the in vivo interaction between different compounds
Description: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/11515
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 07/06/2019 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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