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Título: Modificação da farmacocinética, biodistribuição e cardiotoxicidade de uma nova tiazolidinodiona, Lyso-7, pelo uso de nanocápsulas preparadas com derivados do ácido poliláctico.
Autor(es): Garcia, Giani Martins
Orientador(es): Mosqueira, Vanessa Carla Furtado
Abdalla, Dulcineia Saes Parra
Palavras-chave: Nanotecnologia
Farmacocinetica
Biofarmacia
Medicamentos - biodisponibilidade
Data do documento: 2015
Membros da banca: Mosqueira, Vanessa Carla Furtado
Farsky, Sandra Helena Poliselli
Barcellos, Neila Marcia Silva
Isoldi, Mauro César
Cruz, Jader dos Santos
Referência: GARCIA, Giani Martins. Modificação da farmacocinética, biodistribuição e cardiotoxicidade de uma nova tiazolidinodiona, Lyso-7, pelo uso de nanocápsulas preparadas com derivados do ácido poliláctico. 2015. 124 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2015.
Resumo: As tiazolidinodionas (TZD) são fármacos usados no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 como agentes que aumentam a sensibilidade à insulina. A Lyso-7 é uma nova TZD sintética que possui atividade anti-inflamatória, além de ser (pan) agonista dos receptores PPAR α, β/δ e γ. Nanocápsulas (NC) poliméricas contendo Lyso-7 obtidas a partir do ácido poliláctico (PLA) e seus derivados dibloco ligados covalentemente ao polietilenoglicol (PLA-PEG), foram preparadas pelo método de nanoprecipitação. Foram também utilizados copolímeros em bloco funcionalizados ao longo da cadeia de PLA pela inserção randômica de monômeros contendo grupos hidroxilas (OH-PLA-PEG) ou benzila (BZO-PLA-PEG). As NC PLA (273 nm) tiveram tamanho médio superior às NC PLA-PEG com e sem funcionalização (164- 227 nm), indicando que a presença do PEG reduziu o tamanho médio das NC. Todas as formulações apresentaram-se monodispersas e encapsularam eficientemente a Lyso-7 (0,5 mg/mL), com um rendimento de aproximadamente 85% e porcentagem de encapsulação próximos a 100%. As análises morfológicas realizadas por microscopia de força atômica e microscopia eletrônica de varredura indicaram a presença de estruturas esféricas e deformáveis. A farmacocinética da Lyso-7 livre e associada às diferentes formulações de NC na dose de 1,6 mg/Kg foi estudada. A área sob a curva da concentração versus tempo da Lyso-7 associada às NC aumentou significativamente em relação à Lyso-7 livre, 14 vezes para NC de PLA e 35 vezes para NC de PLA-PEG. Para avaliar o destino destas NC após a administração intravenosa, foi desenvolvida e validada uma nova metodologia bioanalítica para o doseamento da Lyso-7 por cromatografia líquida de alta eficiência com detecção UV no plasma e em diferentes órgãos. A Lyso-7 livre e encapsulada nas NC de PLA e PLA-PEG foi quantificada no fígado, baço, coração, pulmão e rim. A nanoencapsulação aumentou a exposição da Lyso-7 em todos os órgãos avaliados. Devido às restrições clínicas do uso de TZD, particularmente referentes à indução indesejada de insuficiência cardíaca (rosiglitazona), os eventuais efeitos cardiotóxicos da Lyso-7 livre e nanoencapsulada foram avaliados por medidas de alteração da fisiologia e funcionamento de cardiomiócitos murinos recém-isolados. Os testes in vitro indicaram que a Lyso-7 livre reduziu os níveis de Ca2+ diastólico em todas as concentrações testadas (4,5, 45 e 450 μM) e sendo correlacionado com o aumento da velocidade de recaptura de Ca2+ na concentração de 450 μM. Além isso, foram observadas ondas ectópicas localizadas de Ca2+ (sparks), na concentração de 450 μM, que podem eventualmente induzir arritmias. Com relação à segurança, a Lyso-7, quando administrada em NC de PLA na dose de 1,6 mg/Kg/dia durante 7 dias em camundongos, não induziu cardiotoxicidade nas condições experimentais empregadas, ao passo que sua administração em solução acelerou o decaimento do transiente de Ca2+ (TAU) e reduziu os níveis de Ca2+ diastólico. O teste de toxicidade aguda indicou um possível efeito tóxico da Lyso-7, uma vez que camundongos fêmeas tratados com a Lyso-7 em NC PLA e NC PLAPEG tiveram alteração de alguns parâmetros hematológicos, e o grupo de machos tratados com Lyso-7 em NC PLA apresentaram alteração do índice uréia/creatinina, indicador de alteração renal. Dessa forma, a associação da Lyso-7 às NC poliméricas se mostrou promissora em relação ao aumento do tempo de meia vida plasmática, à exposição tecidual e à redução da cardiotoxicidade in vitro e in vivo. Esses dados poderão influenciar na eficácia terapêutica e na toxicidade em estudos posteriores e se mostram promissores para esta nova classe de moléculas sintéticas.
Resumo em outra língua: Thiazolidinediones (TZD) are drugs used to treat type 2 diabetes mellitus as agents that enhance the insulin sensitivity. The Lyso-7 is a new synthetic TZD, which have anti-inflammatory activity, besides being receptor (pan) agonist of PPAR α, β/δ, γ. Polymeric nanocapsules (NC) containing Lyso-7, obtained from the polylactic acid (PLA) and their derivatives diblock covalently linked to polyethylene glycol (PLAPEG), were prepared by the nanoprecipitation method. Also, we used copolymers functionalized along the PLA block chain by the random inclusion of monomers containing hydroxyl groups (HO-PLA-PEG) or benzyl (BZO-PLA-PEG). The PLA NC (273 nm) has higher average size than PLA-PEG NC with and without functionalization (164-227 nm), indicating that the presence of PEG reduced the average size of the NC. All formulations were monodisperse and efficiently encapsulate the Lyso-7 (0.5 mg/ml), with a yield of 85% approximately, and percentage of encapsulation near 100%. The morphological analyzes by atomic force microscopy and scanning electron microscopy indicated the presence of spherical and deformable structures. The pharmacokinetics of Lyso-7 free and associated with different formulations of NC at the dose of 1.6 mg/kg was studied. The area under the curve of the concentration versus time of Lyso-7 nanoencapsulated increased significantly, compared to Lyso-7 free, 14-fold to PLA NC and 35-fold to PLA-PEG NC. To assess the fate of these NC after intravenous administration, a new bioanalytical methodology was developed and validated for the determination of Lyso-7 by high-performance liquid chromatography with UV detection in plasma and various organs. The Lyso-7 free and Lyso-7 loaded in PLA and PLA-PEG NC was quantified in the liver, spleen, heart, lung and kidney. The Lyso-7 exposition in all organs evaluated was increased after nanoencapsulation. Due to the clinical restriction of the TZD, particularly relating to undesirable heart failure induction (rosiglitazone), the cardiotoxic effects of Lyso-7 free and nanoencapsulated were evaluated by measures of physiology and functioning changing of isolated murine cardiomyocytes. In vitro tests showed that Lyso-7 free reduced diastolic Ca2+ levels in all concentrations tested (4.5, 45 and 450 μM) which is correlated with the increase in the reuptake velocity of Ca2+ at a concentration of 450 μM. Furthermore, ectopic Ca2+ waves (sparks) were observed at a concentration of 450 μM, which can eventually induce arrhythmias. Regarding security, the administration of 1.6 mg/kg/day of Lyso-7 during 7 days did not induce cardiotoxicity in the experimental conditions analyzed, while the Lyso-7 administration in solution accelerated the decay of Ca2+ transient (TAU) and reduced the levels of diastolic Ca2+. The acute toxicity test indicated a possible toxic effect of Lyso-7, since female mice treated with Lyso-7 PLA NC and PLA-PEG NC had a change of some hematological parameters, and the male group treated with Lyso-7 in PLA NC showed alterations on the urea/creatinine index, indicating renal dysfunction. Thus, the association of Lyso-7 to polymeric NC has shown considerable promise in relation to the increase in plasma half-life time, exposure to tissue and reduced cardiotoxicity in vitro and in vivo. These data may influence the therapeutic efficacy and toxicity in further studies and show promise for this new class of synthetic molecules.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/7649
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