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Título: Hidrossolubilização e avaliação biológica do fármaco antichagásico benznidazol.
Autor(es): Maximiano, Flávia Pires
Orientador(es): Cunha Filho, Marcílio Sérgio Soares da
Palavras-chave: Fármacos
Doença de Chagas
Formulação
Data do documento: 2011
Editora / Evento / Instituição: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
Referência: MAXIMIANO, F. P. Hidrossolubilização e avaliação biológica do fármaco antichagásico benznidazol. 2011. 150 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2011.
Resumo: Benznidazol é um fármaco empregado para o tratamento da doença de Chagas, sendo o único recurso terapêutico disponível no Brasil para combater esta grave doença. Estudos mostram que apesar de sua efetividade pré-clínica, o benznidazol apresenta baixa solubilidade aquosa e errática biodisponibilidade, além de importantes efeitos colaterais que levam ao abandono da terapêutica, especialmente na fase crônica da doença. Desse modo, este trabalho propôs-se a desenvolver formas farmacêuticas sólidas a base de benznidazol, capazes de favorecer sua solubilidade e velocidade de dissolução e minimizar os problemas de biodisponibilidade relatados. Realizou-se, inicialmente, um estudo de pré-formulação através de uma detalhada investigação sobre as propriedades físico-químicas do benznidazol até então desconhecidas. Dados precisos de solubilidade, velocidade intrínseca de dissolução, tamanho e superfície de partícula e permeabilidade foram determinados. Uma pesquisa das possíveis formas polimórficas do benznidazol foi conduzida em várias condições de cristalização, sem que tenham sido detectadas formas meta-estáveis. No estudo de compatibilidade fármaco- excipiente, o benznidazol mostrou-se compatível com excipientes farmacêuticos de diferentes classes farmacotécnicas, apresentando-se incompatibilidade térmica apenas com o polímero polietilenoglicol. Durante os estudos de formulação, duas estratégias de solubilização do fármaco foram adotadas: a obtenção de complexos de inclusão utilizando ciclodextrinas inseridos em comprimidos efervescentes e a preparação de microcristais de benznidazol pela técnica de recristalização por mudança de solvente, inseridos em matrizes de comprimidos. As formulações produzidas apresentaram melhorias importantes no perfil de dissolução do fármaco. Os comprimidos contendo microcristais de benznidazol apresentaram o melhor desempenho in vitro, tendo sido selecionados para a realização de estudos de atividade biológica utilizando modelo murino para doença de Chagas. Os resultados in vivo demonstraram uma redução considerável na parasitemia e na mortalidade nos animais infectados, além de importantes incrementos nos percentuais de cura parasitológica, comparados com o tratamento comercial atualmente disponível. Desta forma, o estudo realizado aporta promissoras perspectivas de avanço na terapêutica antichagásica.
Resumo em outra língua: The benznidazole is a drug used clinically for the treatment of Chagas disease, the only therapeutic option available in Brazil to combat this serious disease. Studies show that despite its pre-clinical effectiveness, the benznidazole has low water solubility and bioavailability, and important side effects that lead to abandonment of therapy, especially in the chronic phase. Thus, this work seeks to develop solid dosage forms with benznidazole to favor its solubility and dissolution rate in order to minimize the problems of bioavailability reported. Initially, a study of pre-formulation was held through a detailed investigation into the physico-chemical properties of benznidazole hitherto unknown. Accurate solubility, intrinsic dissolution rate, particle size and surface area and permeability were determined. A survey of the possible polymorphic forms of the benznidazole was conducted at several crystallization conditions, without having been detected meta-stable forms. In the compatibility study performed against different pharmaceutical excipients, the benznidazole was compatible with pharmaceutical excipients of different functional classes presenting thermal incompatibility just with the polymer polyethylene glycol. During the formulation studies, two strategies of drug solubilisation were adopted: the production of inclusion complex using cyclodextrin in effervescent tablets and the preparation of benznidazole microcristals by solvent change precipitation procedure and its incorporation in tablets matrices. The dosage form produced presented improvements in drug dissolution behavior. The BNZ tablets containing microcristals by solvent change method presented the best performance in vitro and were selected to the biologic studies for Chagas disease. The in vivo results showed a considerable reduction in parasitemia and mortality of infected animals. Also, important progresses in parasitological cure compare with commercial treatment available were achieved. Therefore, this study brings promising perspectives in the therapeutic of Chagas disease.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/handle/123456789/3244
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