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Título: Efeitos do tratamento crônico da Ivabradina sobre os parâmetros renais e cardiovasculares de ratos espontaneamente hipertensos (SHR).
Autor(es): Gomes, Fabiana Aparecida Rodrigues
Orientador(es): Chianca Júnior, Deoclécio Alves
Silva, Fernanda Cacilda dos Santos
Palavras-chave: Canais HCN
Rim
Ivabradina
Hipertensão
Data do documento: 2022
Membros da banca: Chianca Júnior, Deoclécio Alves
Silva, Fernanda Cacilda dos Santos
Braga, Valdir de Andrade
Bezerra, Vanessa Moraes
Leite, Romulo
Lima, Wanderson Geraldo de
Referência: GOMES, Fabiana Aparecida Rodrigues. Efeitos do tratamento crônico da Ivabradina sobre os parâmetros renais e cardiovasculares de ratos espontaneamente hipertensos (SHR). 2022. 102 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2022.
Resumo: Ratos espontaneamente hipertensos (SHR) são modelos apropriados para o estudo da hipertensão essencial. Os canais ativados por hiperpolarização e modulados por nucleotídeos cíclicos (HCN) são expressos em células excitáveis e não excitáveis, incluindo células marcapasso cardíacas e células renais, respectivamente. Considerando que a redução da frequência cardíaca (FC) melhora a perfusão coronariana e o desempenho cardíaco, a Ivabradina (IVA) - um bloqueador de canais HCN - surgiu como um fármaco importante que diminui a FC sem alterar o inotropismo cardíaco, porém pouco se sabe de sua atuação nos rins. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento crônico com a IVA sobre parâmetros hemodinâmicos, função e estrutura renal e cardíaca e expressão gênica dos canais HCN nos rins e no coração de ratos SHR. Para realização desse estudo, os animais foram divididos em 4 grupos durante 14 dias: 1) WKY tratado com PBS (WKY PBS: 1 mL/kg; i.p.; n=10); 2) SHR tratado com PBS (SHR PBS: 1 mL/kg; i.p.; n = 13); 3) WKY tratado com IVA (WKY IVA: 1 mg/kg; i.p.; n=10); e 4) SHR tratado com IVA (SHR IVA: 1 mg/kg; i.p.; n=16). A pressão arterial sistólica dos animais foi aferida antes e durante o período do tratamento com a Ivabradina (1o, 7o e 11o dias) através do método indireto utilizando o medidor de pressão caudal. No 11o dia de tratamento, os animais foram colocados em uma gaiola metabólica para coleta da urina de 24 horas e posterior análise da ingestão hídrica e volume urinário. No 12o dia, os animais foram submetidos à canulação da artéria femoral para registro e obtenção da medida direta da pressão arterial que ocorreu no 14o dia de tratamento. Foram avaliados os marcadores séricos e urinários de função renal. Observou-se que a IVA foi capaz de reduzir o valor da PAS somente nos animais SHR já no sétimo dia de tratamento (SHR IVA: 182 mmHg vs. SHR PBS: 218 mmHg; p= 0,0013). A medida direta da pressão arterial demonstrou que o tratamento crônico com IVA, como esperado, reduziu a FC no grupo SHR IVA (296,8±8,04 bpm vs. SHR PBS: 371,3±6,082 bpm; p<0,0001). Interessantemente, verificou-se uma redução da PAM nos animais SHR IVA quando comparado aos SHR PBS (137,3±3,93 mmHg vs. 155,5±6,14 mmHg; p= 0,0048). Os dados bioquímicos séricos e urinários não foram alterados com o tratamento com a IVA. Avaliação dos parâmetros morfofuncionais renais mostraram redução dos infiltrados inflamatórios e diminuição da densidade glomerular e no tecido cardíaco a IVA preveniu a resposta inflamatória e redução do diâmetro dos cardiomiócitos. A avaliação da expressão gênica de HCN2 e HCN4 no rim e no coração mostrou que a IVA aumentou a expressão de HCN2 renal, e no coração reduziu a expressão do HCN4. Portanto, esses dados mostram que o tratamento com a Ivabradina previne a reposta inflamatória cardíacas e promove redução da pressão arterial em ratos SHR.
Resumo em outra língua: Spontaneously hypertensive rats (SHR) are appropriate models for the study of essential hypertension. This pathology is linked to hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated (HCN) channels function, which are expressed in excitable and non-excitable cells, including cardiac pacemaker cells and renal cells, respectively. Considering that the reduction in heart rate (HR) improves coronary perfusion and cardiac performance, Ivabradine (IVA) – an HCN channel blocker–emerged as an important drug that reduces HR without altering cardiac inotropism, however few data about IVA performance in the kidneys are available. The aim of this study was to evaluate the effects of chronic treatment with IVA on renal function, renal regulation of blood pressure and the gene expression of HCN channels in the heart and kidneys of SHR rats. To perform this study, rats were divided into 4 groups treated for 14 days: 1) WKY treated with PBS (WKY PBS: 1 mL / kg; i.p; n = 10); 2) SHR treated with PBS (SHR PBS: 1 ml / kg; i.p; n = 12); 3) WKY treated with IVA (WKY IVA: 1 mg/kg; i.p; n = 10); and 4) SHR treated with IVA (SHR IVA: 1 mg/kg/day; i.p; n = 14). The systolic blood pressure of the rats was measured before and during the treatment period with IVA (1st, 7th and 11th days) using the flow pressure meter indirect method. On the 11th day of treatment, rats were placed in a metabolic cage for 24-hour and their urine was collected for subsequent analysis of markers for renal urinary function and water intakeassessment; on the 12th day, rats were subjected to femoral artery cannulation and on the 14th of treatment, the direct blood pressure measurement was recorded. It was observed that IVA was able to reduce the SBP parameteronly in SHR animals on the 7 thday of treatment (SHR IVA: 182 mmHg vs. SHR PBS: 218 mmHg; p= 0.0013). Direct blood pressure measurement showed that chronic treatment with IVA, as expected, reduced HR in the SHR IVA group (296.8±8.04 bpm vs. SHR PBS: 371.3±6.082 bpm; p<0.0001). Interestingly, there was a reduction in MAP in SHR IVA animals when compared to SHR PBS (137.3±3.93 mmHg vs. 155.5±6.14 mmHg; p=0.0048). Serum and urinary biochemical data were not altered with IVA treatment. Evaluation of renal morphofunctional parameters showed a reduction in inflammatory infiltrates and decrease in glomerular density and, in cardiac tissue, IVA prevented the inflammatory response and reduced the diameter of cardiomyocytes. The evaluation of HCN2 and HCN4gene expression in kidney and heart showed that IVA increased the expression of renal HCN2 mRNA, and reduced the HCN4 mRNA in the heart. Therefore, these data show that treatment with Ivabradine prevents inflammatory response cardiac and promotes blood pressure reduction in SHR rats.
Descrição: Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas. Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Pró-Reitoria de Pesquisa de Pós Graduação, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/14930
Licença: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 27/05/2022 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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