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Title: Avaliação dos efeitos de lactonas sesquiterpênicas na hiperuricemia, excreção do ácido úrico, estresse oxidativo e artrite gotosa.
Authors: Bernardes, Ana Catharina Fernandes Pereira Ferreira
metadata.dc.contributor.advisor: Guimarães, Dênia Antunes Saúde
Keywords: Lactonas sesquiterpênicas
Inflamação
Gota
Estresse oxidativo
Nocicepção
Issue Date: 2018
metadata.dc.contributor.referee: Márcio de Matos Coelho
Cardoso, Leonardo Máximo
Guimarães, Dênia Antunes Saúde
Citation: BERNARDES, Ana Catharina Fernandes Pereira Ferreira. Avaliação dos efeitos de lactonas sesquiterpênicas na hiperuricemia, excreção do ácido úrico, estresse oxidativo e artrite gotosa. 2018. 94 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) – Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2018.
Abstract: A gota é uma artrite inflamatória aguda causada pela deposição de cristais de urato monossódico nas articulações. A elevação do ácido úrico no sangue pode ser decorrente a vários fatores. As lactonas sesquiterpênicas são substâncias de ocorrência em espécies do gênero Lychnophora (arnica brasileira). O grupo de pesquisa do LAPLAMED/CiPharma/EF/UFOP vem trabalhando há alguns anos com as lactonas sesquiterpênicas e reuniu volume considerável de dados que justificam a seleção destas substâncias como candidatas ao desenvolvimento de fármacos antigota. Estudos prévios realizados por este grupo demonstraram que licnofolida, eremantolida C e goiazensolida promoveram a redução das concentrações séricas de ácido úrico em camundongos Swiss. Entretanto, o mecanismo de ação para a atividade anti-hiperuricêmica não foi totalmente elucidado. A inflamação nas articulações gera um estresse oxidativo nas células de defesa, liberando mediadores pró-inflamatórios. O controle terapêutico da gota consiste em tratar as crises inflamatórias agudas e reduzir os níveis séricos de ácido úrico. Há um número limitado de medicamentos utilizados na prática clínica da gota e eles possuem efeitos adversos severos. Novas opções terapêuticas são necessárias para o tratamento desta patologia. Objetivando avaliar os mecanismos pelos quais as lactonas sesquiterpênicas exercem as ações farmacológicas descritas, o presente estudo avaliou a ação anti-hiperuricêmica, uricosúrica e de inibição da xantina oxidase de licnofolida, eremantolida C e goiazensolida em ratos Wistar além da ação antiinflamatória, antinociceptiva e antioxidante em camundongos C57BL/6. A metodologia do primeiro modelo animal consistiu em tratar ratos hiperuricêmicos com os medicamentos usados clinicamente no tratamento da gota e com as lactonas sesquiterpênicas. O ácido úrico foi dosado no sangue e urina dos ratos, e o fígado retirado para dosagem da atividade residual da enzima xantina oxidase hepática. As lactonas sesquiterpênicas apresentaram atividade anti-hiperuricêmica nas doses de 5 e 10 mg/kg, e ação uricosúrica e/ou inibitória da atividade da xantina oxidase hepática, dependendo da dose. A ação uricosúrica de goiazensolida e licnofolida foi observada na dose de 5 mg/kg. Goiazensolida e licnofolida na dose de 10 mg/kg demonstraram efeitos uricosúricos e de inibição da xantina oxidase, assim como a eremantolida C nas doses de 5 e 10 mg/kg. No segundo modelo experimental, camundongos da XI linhagem C57BL/6 com artrite induzida por MSU na articulação tibiofemoral foram tratados com indometacina e a vitamina C como controles anti-inflamatório e antioxidante, respectivamente, além das lactonas sesquiterpênicas. A nocicepção foi avaliada antes e após a indução da inflamação e tratamento. O líquido articular foi removido para análise da migração de neutrófilos e o tecido periarticular removido para dosagem das enzimas SOD e CAT; além das citocinas IL-1β e TNF-α. As três lactonas sesquiterpênicas foram eficazes como antinociceptivas e antioxidantes. O efeito anti-inflamatório ocorreu devido a inibição da migração de neutrófilos e inibição da produção de TNF-α. Sendo assim, licnofolida, eremantolida C e goiazensolida são candidatas promissoras para o desenvolvimento de fármacos para o tratamento da inflamação, hiperuricemia e gota.
metadata.dc.description.abstracten: Gout is an acute inflammatory arthritis caused by monosodium urate cristals’ deposition on joints. The increase of blood uric acid levels might be due to several factors. Sesquiterpene lactones are compounds that occur in Lychnophora genus’ species (arnica brasileira). The study group from LAPLAMED/CiPharma/EF/UFOP has been working for some time with sesquiterpene lactones and collected considerable data that justifies those compounds sellection as candidates to gout drugs’ development. Previous studies made by this group showed that lychnopholide, eremantholide C and goyazensolide promoted decrease in serium uric acid concentrations on Swiss mice. However, the anti-hyperuricemic mechanism of action was not entirely elucidated. Joint inflammation causes oxidative stress on defense cells, releasing pro-inflammatory mediators. Gout therapy control consists on treating acute inflammatory crisis ando on reducing sérum uric acid levels. There is a restricted number of drugs used in clinical practice of gout and they show several side effects. New therapeutic options are needed to treat that pathology. Aiming the evaluation of mechanisms which those sesquiterpene lactones exert the pharmacological actions described, the present study evaluated the anti-hyperuricemic, uricosuric and xanthine oxidase ininhibition actions of lychnopholide, eremantholide C and goyazensolide on Wistar rats, furthermore the anti-inflammatory, antinociceptive and antioxidant actions on C57BL/6 mice. The first animal model methodolody consisted in treating hyperuricemic rats with the clinical used gout drugs and with the sesquiterpene lactones. Uric acid was dosed on blood and urine, and liver was taken off to xanthine oxidase liver enzyme residual activity dosage. The sesquiterpene lactones presented anti-hyperuricemic activity on 5 and 10 mg/kg doses, and uricosuric and/or liver xanthine oxidase inhibition activity on a dose-dependent manner. It was observed uricosuric action of goyazensolide and lychnopholide at 5 mg/kg dose. Goyazensolide and lychnopholide at 10 mg/kg dose showed uricosuric effects and xanthine oxidase inhibition, as well as eremantholide C at 5 and 10 mg/kg doses. At the second animal experimental model, C57BL/6 mice with arthritis induced by MSU on tibiofemoral joint were treated with NSAID indomethacin and vitamin C as antioxidant control, besides the sesquiterpene lactones. Nociception was evaluated before and after inflammation induction and treatment. Joint fluid was collected to analyse neutrophils’ migration and XIII periarticular tissue removed to SOD and CAT enzymes’ dosage; besides the IL-1β and TNF-α cytokines dosage. All three lactones were effective as antinociceptive and antioxidant. Anti-inflammatory effect occured due to inhibition of neutrophil migration and due to inhibition of TNF-α synthesis. Therefore, lychnopholide, eremantholide C and goyazensolide are promising candidates to drugs’ development for hyperuricemia and gout treatment.
Description: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto.
URI: http://www.repositorio.ufop.br/jspui/handle/123456789/14437
metadata.dc.rights.license: Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo(a) autor(a) em 16/01/2019 com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0 que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que sejam citados o autor e o licenciante. Não permite o uso para fins comerciais nem a adaptação.
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